Các esper của Thành phố Học viện được phân thành sáu cấp độ, trong đó "Level 0" không có năng lực còn "Level 5" sở hữu sức mạnh áp đảo. Trong số vài triệu esper cư trú tại Thành phố Học viện, chỉ bảy người đạt Level 5, và xếp hạng cao nhất trong số đó là Accelerator. Toaru Kagaku no Accelerator xoay quanh Level 5 mạnh nhất sau khi cậu bảo vệ Last Order vui vẻ với cái giá là phần lớn sức mạnh. Đang hồi phục trong bệnh viện, Accelerator sống khá yên tĩnh cho đến khi cứu mạng Estelle Rosenthal — cô gái bí ẩn mang theo bức ảnh của Last Order. Không may, Accelerator bị kéo vào một cuộc xung đột mới dưới hình hài tổ chức thâm độc mang tên Disciplinary Action, kẻ âm mưu dùng Last Order cho một nhiệm vụ nguy hiểm. Khi chúng đã triển khai kế hoạch và truy lùng cô bé, esper mạnh nhất thế giới và người bạn đồng hành mới phải bảo vệ Last Order và bảo vệ Thành phố Học viện.